优赫得® - 全球首个针对HER2低表达转移性乳腺癌靶向治疗在华获批

　　•此次获批是基于DESTINY-Breast04临床研究结果。研究结果显示，与化疗相比，第一三共与阿斯利康联合开发的优赫得®能够有效降低疾病进展或死亡风险近50%，中位总生存期延长超过6个月

　　第一三共与阿斯利康联合开发的抗体偶联药物（ADC）优赫得®（ENHERTU®，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumab deruxtecan）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

　　优赫得®是由第一三共与阿斯利康联合开发和商业化的、针对HER2靶向抗体偶联药物。

　　在中国，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。据统计，2020年我国乳腺癌新发病例41.5万例[1]，近12万患者死亡，占全球乳腺癌死亡人数的18%[2]。其中，约有一半患者被认为是HER2低表达[3],[4],[5]。

　　此次获批是基于DESTINY-Breast04的III期临床研究结果。该试验结果，于2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布，并发表于《新英格兰医学杂志》。此项批准前，中国国家药品监督管理局于2023年2月已批准了优赫得®适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

　　根据DESTINY-Breast04研究结果显示，与化疗相比，优赫得®治疗组将HR阳性及HR阴性的HER2低表达乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了50%（危险比[HR]=0.50；95%置信区间[CI]:0.40-0.63；p<0.0001）。通过盲态独立中心审查（BICR）评估，优赫得®治疗组的中位无进展生存期（PFS）为9.9个月（95%CI:9.0-11.3），而化疗组仅为5.1个月（95%CI:4.2-6.8），死亡风险降低36%（HR=0.64；95%CI:0.49-0.84；p=0.001），接受优赫得®治疗的患者的中位总生存期（OS）为23.4个月（95%CI:20.0-24.8），而化疗组为16.8个月。

　　中国工程院院士、中国医学科学院学部委员、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）主任徐兵河教授表示：“有约一半的乳腺癌患者是HER2低表达，HER2低表达在当前的乳腺癌诊疗中是比较新颖的领域。因此，为这部分患者提供个体化的抗HER2治疗，对于重塑乳腺癌治疗格局具有重要意义。此次ADC药物注射用德曲妥珠单抗在中国获批，告别了HER2阳性和阴性二分法时代，为HER2低表达乳腺癌患者提供了全新的治疗选择，我们非常期待这一创新药物能够让更多中国乳腺癌患者从中获益。”

　　第一三共亚洲及中南美地区负责人長尾公則先生表示:继HER2阳性适应症后，此次优赫得®获批HER2低表达适应症，标志着HER2低表达患者，有机会接受到抗HER2的精准治疗，将为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来新的治疗选择。优赫得®将有可能成为中国HER2阳性及低表达转移性乳腺癌患者的一个全新标准治疗方案。

　　关于DESTINY-Breast 04研究

　　DESTINY-Breast04是一项全球性、随机、开放标签、注册III期试验，评估优赫得®（5.4 mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR阳性或HR阴性HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。患者按2:1随机分配接受优赫得®或化疗。

　　DESTINY-Breast04的主要终点是基于盲态独立中心审查（BICR）的HR阳性患者的PFS。关键次要终点包括所有随机患者（无论HR状态如何）基于BICR的PFS、HR阳性患者的OS和所有随机患者（无论HR状态）的OS。其他次要终点包括基于研究者评估的PFS、基于BICR和研究者评估的反应持续时间和安全性。DESTINY-Breast04在亚洲、欧洲和北美洲的多个中心招募了大约557名患者。

　　关于乳腺癌和HER2表达

　　乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一[6]。在全球范围内，2020年有超过200万的乳腺癌患者，近68.5万例死亡[7]。在中国，乳腺癌是女性群体中最常见的癌症，2020年确诊乳腺癌病例已接近42万[8]。2020年，中国乳腺癌死亡人数接近12万，约占全球乳腺癌死亡人数的18%[9]。

　　HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一[10]。

　　通过免疫组织化学（IHC）检测和/或原位杂交（ISH）检测来确定HER2表达，IHC检测估计癌细胞上HER2蛋白的数量，原位杂交（ISH）检测计算癌细胞中HER2基因的拷贝数[11],[12]。HER2检测可提供整个HER2的IHC和ISH评分，HER2检测已日常用于转移性乳腺癌以确定适当的治疗策略[13]。在过去，HER2阳性癌症是指HER2表达量为IHC 3+或IHC 2+/ISH+，而HER2阴性癌症是指HER2表达量为IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-[14]。然而，在所有乳腺癌中，约有一半是HER2低表达乳腺癌（IHC1+ 或 IHC 2+/ISH-）[15],[16],[17]。在HR阳性和HR阴性乳腺癌中都会出现HER2低表达[18]。

　　声明：本文涉及的试验用药品用法尚未在中国获批用于适应症，第一三共不推荐任何未被批准的药品使用。

　　References

　　[1]Wei Cao, et al.Chin Med J (Engl).2021; 134(7): 783–91.

　　[2]Wei Cao, et al.Chin Med J (Engl).2021; 134(7): 783–91.

　　[3]Schalper K, et al.Arch Pathol Lab Med. 2014;138:213-219.

　　[4]Schettini F, et al.NPJ Breast Cancer. 2021;7:1.

　　[5]Denkert C, et al.Lancet Oncol. 2021;22:1151-61.

　　[6]Sung H, et al.CA Cancer J Clin. 2021;10.3322/caac.21660.

　　[7]Sung H, et al.CA Cancer J Clin. 2021;10.3322/caac.21660.

　　[8]Wei Cao, et al.Chin Med J (Engl).2021; 134(7): 783–91.

　　[9]Wei Cao, et al.Chin Med J (Engl).2021; 134(7): 783–91.

　　[10]Iqbal N, et al.Mol Biol Int. 2014;852748.

　　[11]Iqbal N, et al.Mol Biol Int. 2014;852748.

　　[12]Wolff A, et al.Arch Pathol Lab Med. 2018;142(11):1364–1382.

　　[13]Iqbal N, et al.Mol Biol Int. 2014;852748.

　　[14]Iqbal N, et al.Mol Biol Int. 2014;852748.

　　[15]Schalper K, et al.Arch Pathol Lab Med. 2014;138:213-219.

　　[16]Schettini F, et al.NPJ Breast Cancer. 2021;7:1.

　　[17]Denkert C, et al.Lancet Oncol. 2021;22:1151-61.

　　[18]Miglietta F, et al.NPJ Breast Cancer. 2021;7:137.

　　关于优赫得®

　　优赫得®是、HER2靶向ADC，采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中，进的项目。优赫得®由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。

　　基于DESTINY-Breast03研究获得的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在50多个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段或接受过（一种或多种）抗HER2治疗方案，或在新辅助治疗期间或辅助治疗期间或完成辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

　　基于DESTINY-Breast04研究获得的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在40多个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段接受过一种系统性治疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化IHC1+或IHC 2+/原位杂交ISH-）乳腺癌成人患者。

　　基于DESTINY-Lung02研究获得的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在以色列获得批准，且在美国获得加速批准，用于治疗经FDA批准的检查检测出肿瘤存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种系统性治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者。该适应症在美国的后续批准取决于确证验证性研究中对临床获益的验证和描述。

　　基于DESTINY-Gastric01研究和/或DESTINY-Gastric02研究获得的结果，优赫得®（6.4 mg/kg）已在30多个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者。

　　关于优赫得®临床研究项目

　　评估优赫得®单药在多种HER2靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等）中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。

　　关于第一三共和阿斯利康合作

　　2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本，代理权）共同开发和商业化德曲妥珠单抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062a；靶向TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan的生产和供应。

　　关于第一三共DXd ADC产品管线

　　第一三共DXd ADC产品组合目前主要有五款处于临床开发阶段的ADC药物，涵盖多种癌症类型。处于临床研究阶段的DXd ADC包括优赫得®（HER2靶向ADC）和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，TROP2靶向ADC），这两款药物目前正由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化；此外还包括patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC）。其他两款ADC包括ifinatamab deruxtecan（I-DXd；DS-7300，B7-H3靶向ADC）和raludotatug deruxtecan（R-DXd；DS-6000，CDH6靶向ADC），正在通过与Sarah Cannon研究所的早期战略研究合作进行开发。

　　每款ADC均采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，用于靶向和传递表达特定细胞表面抗原的癌细胞内部的细胞毒性有效载荷。每款ADC均由一种单克隆抗体、可裂解四肽连接子和若干拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（依喜替康衍生物，DXd）组成。

　　Datopotamab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan和raludotatug deruxtecan均为在研药物，尚未在任何国家/地区获批用于任何适应症。尚未完全确定安全性和疗效。

　　关于第一三共

　　第一三共致力于通过运用我们全球一流的科学技术，创造新的模态与创新药物，以实现“为提高世界各地人们的生活质量做出贡献”的目标。除了目前的癌症与心血管疾病药物组合外，第一三共还专注于为癌症患者以及其他医疗需求未得到满足的疾病患者开发新疗法。凭借自身120多年的科学专业知识和覆盖20多个国家的业务范围，第一三共及其全球17,000名员工将秉承公司深厚的创新传统，努力实现我们的2030年愿景，成为“为社会可持续发展做出贡献的创新型全球医疗保健公司”。